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Moderna近日在2023年美国基因细胞治疗学会（ASGCT）年会上提交了在研mRNA疗法mRNA-3927用于罕见病丙酸血症（PA）I/II期临床研究中期数据。据了解，这也是mRNA疗法首次作为细胞内蛋白质替代疗法的临床试验结果公布。

mRNA-3927是一种通过静脉给药、由脂质纳米颗粒（LNP）包裹的双mRNA疗法，该疗法编码PCCA和PCCB亚基蛋白以恢复肝脏中功能性PCC酶活性。通过编码细胞内蛋白，mRNA疗法可能在预防和治疗急性代谢失代偿中起作用。

根据新闻稿，这是一项全球多中心、开放标签、剂量递增的I/II期临床试验（NCT04159103），旨在评估mRNA-3927用于1岁及以上丙酸血症患者（经基因检测确诊）的安全性、药效动力学和药代动力学。mRNA-3927在给药剂量下耐受性良好，显示了剂量依赖性药理学和潜在的临床效益。

该mRNA疗法的给药方式为静脉注射，最初的给药方案是按体重给药0.3mg/kg，首次注射频次为每3周1次，随后更新为每2周1次。完成剂量优化试验（10次给药）的受试者可在开放标签延伸试验（NCT05130437）中继续接受治疗。延伸试验的主要终点是安全性和耐受性，次要终点包括药理学、潜在血浆生物标志物评估及代谢失衡事件（MDEs）的发生频率和持续时间。

迄今为止，共有16例患者在5个剂量组中接受了mRNA-3927治疗，其中11例受试者完成剂量优化试验研究并参与开放标签延伸试验，5例受试者接受为期一年以上的mRNA-3927治疗。在接受mRNA-3927治疗后，多数在治疗前12个月曾报告MDEs的患者经治疗后症状获得减轻或消失。

Moderna在新闻稿中称，两项临床研究（NCT04159103/NCT05130437）共注射mRNA-3927药物超过280剂，相当于超过13例患者接受了完整周期治疗。临床试验过程中未出现剂量限制性毒性或由于药物相关的TEAEs（治疗期间不良事件）导致的研究终止。

其中有15例受试者出现TEAEs，9例受试者出现与药物相关的TEAEs；其中8例受试者出现严重不良事件（SAEs），大多数SAEs与PA有关但与mRNA-3927无关；6例受试者出现轻度的输注相关（IRR）的TEAEs，不过大多数TEAEs发生在最初几次给药。

丙酸血症（propionic acidemia，PA）又称丙酸尿症，是一种罕见、严重的遗传性代谢紊乱疾病，全球每10万~15万人中就有一位PA患者。目前尚未有针对疾病根本原因治疗PA的疗法。

PA由丙酰辅酶A羧化酶（PCC）α或β亚基（分别由PCCA和PCCB基因编码）的致病性变异所引起，导致PCC缺乏和有毒代谢物质的积累。PA的特征是反复发生危及生命的代谢失衡事件和多系统并发症。多系统并发症包括神经系统表现、心肌病、心律失常、生长迟缓、反复胰腺炎、骨髓抑制以及易感感染。长期来看，有毒代谢产物对各种器官造成损害，代谢失衡事件次数越多，患者认知水平越低。